Мутация, подарившая нам крошечных собак, обнаружена у древних волков
Генетический фактор, играющий большую роль в определении размеров тела собак, существовал за тысячи лет до их одомашнивания.
Глядя на фыркающего французского бульдога или резвящегося померанца, трудно понять, как эти маленькие пупсы могли произойти от волков, которые сегодня обычно превышают 45 кг и могут завалить бизона.
Учитывая огромную разницу в размерах между волками и самыми маленькими собаками, легко предположить, что генетические изменения, которые привели к чрезвычайной миниатюрности чихуахуа и им подобных, появились только тогда, когда люди начали одомашнивать собак, около 15 000 лет назад.
Исследование, опубликованное сегодня в журнале Current Biology, позволяет предположить, что генетическая основа для современных миниатюрных пород собак таилась в ДНК древних волков, живших более 50 000 лет назад, задолго до начала одомашнивания.
Еще в 2007 году Элейн Острандер, генетик из Национального института исследования генома человека и старший автор данной статьи, и ее коллеги обнаружили, что за различия в размерах между породами собак в основном отвечает один ген. Ген, о котором идет речь, кодирует белок под названием инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1).
Белок IGF-1 играет большую роль в размерах тела млекопитающих, и породы собак являются особенно наглядным примером. Например, у той-пуделя в крови плавает гораздо меньше белка IGF-1, чем у более крупного стандартного пуделя. В целом, ген, кодирующий белок IGF-1, контролирует около 15 процентов вариаций размеров у собак, в то время как на остальные 19 генов приходится остальная часть. Для сравнения, у людей существует около 10 000 маркеров ДНК, которые играют роль в определении роста человека, при этом наиболее влиятельный ген составляет менее половины процента.
Но до сих пор исследователи не могли обнаружить мутацию, или изменение в последовательности ДНК гена, в области гена IGF-1, которая приводила к уменьшению количества белка, стимулирующего рост, у маленьких собак. Более десяти лет спустя, с помощью современного геномного анализа, пост-доктор лаборатории Острандера по имени Джослин Плассе использовал первую блокировку Covid-19 летом 2020 года, чтобы по-новому взглянуть на область гена IGF-1 у собак с помощью нестандартного подхода: он начал читать часть генетического кода в обратном направлении.
Этот генетический поиск привел к определенному гену, который переписывается в так называемую длинную некодирующую РНК, названную так потому, что она не кодирует никаких белков. Команда обнаружила, что у домашних собак существует две версии или варианта гена, кодирующего эту нить РНК, одна из которых, по-видимому, мешает производству белка IGF-1, регулирующего рост. Поскольку собаки получают один набор из 39 хромосом от каждого родителя, они могут иметь две копии одного и того же варианта или по одной.
Затем исследователи провели поиск обратных вариантов гена IGF-1 в 1 431 геноме канидов. 1 156 из этих геномов принадлежали современным собакам (Canis familiaris) - одному виду, который включает в себя 230 устоявшихся пород, 140 местных и деревенских собак и одну динго (которую принято считать разновидностью собаки, но некоторые утверждают, что она является самостоятельным диким видом). Помимо всех этих собак, в исследовании также были изучены геномы 13 видов диких канидов со всего мира и 35 древних собак и волков.
Острандер говорит, что вновь выявленные варианты или аллели "прекрасно сохранились у собак". Среди домашних собак 75 процентов собак весом менее 30 килограммов имели две копии варианта гена IGF-1, который исследователи назвали аллелью C, а 75 процентов собак весом более 50 килограммов имели две копии аллели T. Эти корреляции были настолько сильными, что Острандер и ее соавторы отказались от названий C и T и стали называть эти варианты просто маленькими и большими аллелями.
У диких канидов волки обычно имеют две копии большого аллеля, за некоторыми исключениями, в то время как неволчьи виды, включая лис, шакалов и африканских охотничьих собак, имеют две копии малого аллеля. Койоты также относятся к этой группе неволчьих видов, но они демонстрируют больше различий, поскольку в некоторых частях мира, особенно на востоке США, они иногда скрещиваются с волками. Эти койволы, как их называют в народе, обычно крупнее и часто имеют по крайней мере одну копию большого варианта гена IGF-1.
Наконец, чтобы выяснить, когда и где появились эти варианты, команда проанализировала геномы самых древних собак, которые удалось заполучить в свои руки. Стержнем этих результатов стала ДНК древнего волка, которая сохранялась в течение 52 500 лет в сибирской вечной мерзлоте. Геном этого животного не содержал двух копий большого варианта, вместо этого в нем была одна копия малого варианта наряду с большим вариантом.
"Ожидалось, что у древних канидов будет две копии большого аллеля", - говорит Острандер. "Но оказалось, что малый аллель был в популяции, просто с низкой частотой. Это почти как если бы природа держала это в своем заднем кармане".
Острандер и Плассаис говорят, что это говорит о том, что малый аллель существовал по крайней мере 54 000 лет назад и, возможно, предшествовал большому аллелю. По оценкам исследователей, 52 500-летний волк с одной копией малого варианта весил около 48 фунтов. Даже если бы в более далеком эволюционном периоде волки с двумя копиями малого аллеля были нормой, они не были бы размером с игрушечных пуделей, поскольку 85% вариаций размеров тела канидов приходится на другие гены, кроме гена IGF-1.
"Этот ген появился в то время, когда люди начали одомашнивать собак, поэтому люди смогли начать отбор на него", - говорит Острандер. "Это позволило людям очень быстро изменить размер тела, чтобы вывести породу больших собак для охраны, маленьких собак для пастьбы и еще более маленьких собак для крысоводства".
Эволюционный биолог Оксфордского университета Грегер Ларсон помогал команде в работе над этими древними геномами собак, и в свете полученных результатов он говорит, что, вероятно, правильнее считать большой вариант гена IGF-1 мутацией, а малый вариант - исходным, предковым состоянием. По словам Ларсона, большой вариант мог помочь древним волкам увеличить размеры своего тела, чтобы адаптироваться к более холодному климату, когда они переселялись в более северные места обитания.
"Эта команда не только отследила эти два аллеля IGF-1, которые оказывают огромное влияние на размер тела, но и выяснила, что первоначальным вариантом был малый аллель, и что он появился еще до одомашнивания", - говорит Элинор Карлссон, генетик из Института Брод, которая не принимала участия в исследовании. "Мы считаем маленьких собак странными, но это показывает, что версия этого гена для крупных собак и крупных волков на самом деле более новая или более странная".
Относительно простая генетическая архитектура собак также может однажды помочь нам лучше понять, как работают гены у нашего собственного вида. Острандер говорит, что цель ее лаборатории сейчас - попытаться выяснить биологический механизм, с помощью которого этот измененный фрагмент обратной длинной некодирующей РНК регулирует IGF-1 и, соответственно, размер тела.
Карлссон говорит, что эти фрагменты генетического кода с обратным чтением, известные исследователям как антисмысловые гены, присутствуют в геномах большинства млекопитающих, включая человека. Например, в лаборатории Карлссона изучали ген, связанный с раком костей, рядом с которым находится антисмысловой ген.
"Если мы сможем выяснить биологический механизм того, как именно это крошечное изменение в гене IGF-1 влияет на размер тела, это может дать нам новый способ думать о том, что может происходить с другими генами и связанными с ними признаками", - говорит она. "Для генетических заболеваний понимание фактического механизма - это то, что необходимо для потенциальной разработки терапии для борьбы с болезнью. Вот что находится в конце пути, когда дело доходит до понимания этих вещей, но, как показывает данное исследование, это зачастую сложнее, чем мы могли бы надеяться".
